A nossa investigação atual centra-se no desenvolvimento de modelos avançados de células hepáticas humanas para o estudo de doenças hepáticas crónicas, nomeadamente a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD). Estes modelos foram concebidos para melhorar a compreensão dos complexos mecanismos subjacentes à suscetibilidade e progressão da doença, com especial enfoque na inflamação crónica e no metabolismo de fármacos.
A obtenção destes conhecimentos permitirá identificar novos alvos terapêuticos, bem como descobrir biomarcadores diagnósticos e prognósticos.
Um aspeto central do nosso trabalho é a investigação do papel do complexo enzimático citocromo P450 e dos seus polimorfismos genéticos no aparecimento e progressão desta doença.
Para tal, recorremos a uma ampla gama de técnicas de ponta, incluindo métodos de cultura 3D para a geração de esferoides hepáticos, abordagens de imagem de alta resolução, como a microscopia confocal, um conjunto abrangente de ensaios bioquímicos para avaliar o desempenho funcional dos nossos modelos hepáticos, bem como estratégias de engenharia genética para reproduzir polimorfismos relevantes.
O nosso grupo é altamente dinâmico e atua num ambiente internacional e interdisciplinar, proporcionando um contexto inspirador e colaborativo para a investigação inovadora.
Projetos
- Halt RONIN | Dec 2022- Nov 2026 - “Discovering chronic inflammation biomarkers that define key stages in the Healthy-to-NASH (non- alcoholic steatohepatitis) transition to inform early prevention and treatment strategies”
Horizon Europe (HORIZON-HLTH-2022-STAYHLTH-02) Personalized blueprint of chronic inflammation in health-to-disease transition
Publicações
- Lucena MI, Villanueva-Paz M, Alvarez-Alvarez I, Aithal GP, Björnsson ES, Cakan-Akdogan G, Cubero FJ, Esteves F, Falcon-Perez JM, Fromenty B, Garcia-Ruiz C, Grove JI, Konu O, Kranendonk M, Kullak-Ublick GA, Miranda JP, Remesal-Doblado A, Sancho-Bru P, Nelson L, Andrade RJ, Daly AK, Fernandez-Checa JC, (2024) Roadmap to DILI research in Europe. A proposal from COST action ProEuroDILINet. Pharmacol Res., 200: 107046. doi: 10.1016/j.phrs.2023.107046.
- Barata IS, Rueff J, Kranendonk M, Esteves F (2024) Pleiotropy of Progesterone Receptor Membrane Component 1 in Modulation of Cytochrome P450 Activity. J Xenobiotics 14, 575-603. doi: 10.3390/jox14020034
- Esteves F, Rueff J, Kranendonk M. (2021) The Central Role of Cytochrome P450 in Xenobiotic Metabolism-A Brief Review on a Fascinating Enzyme Family. J. Xenobiotics 11, 94-114. DOI: 10.3390/jox11030007
- Fernandez-Checa JC, Bagnaninchi P, Ye H, Sancho-Bru P, Falcon-Perez JM, Royo F, Garcia-Ruiz C, Konu O, Miranda J, Lunov O, Dejneka A, Elfick A, McDonald A, Sullivan GJ, Aithal GP, Lucena MI, Andrade RJ, Fromenty B, Kranendonk M, Cubero FJ, Nelson LJ (2021) Advanced preclinical models for evaluation of drug-induced liver injury - consensus statement by the European Drug-Induced Liver Injury Network [PRO-EURO-DILI-NET]. J. Hepatology, 24, S0168-8278 (21) 00441-4. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.06.021
- Esteves F, Urban P, Rueff J, Truan G, Kranendonk M. (2020) Interaction Modes of Microsomal Cytochrome P450s with Its Reductase and the Role of Substrate Binding. Int J Mol Sci 21(18): 6669. DOI: 10.3390/ijms21186669
- Esteves F, Campelo D, Gomes BC, Urban P, Bozonnet S, Lautier T, Rueff J, Truan G, Kranendonk M. (2020) The Role of the FMN-Domain of Human Cytochrome P450 Oxidoreductase in Its Promiscuous Interactions with Structurally Diverse Redox Partners. Front. Pharmacology, 11, 299. eCollection. DOI: 10.3389/fphar.2020.00299
- Campelo D, Esteves F, Brito Palma B, Costa Gomes B, Rueff J, Lautier T, Urban P, Truan G, Kranendonk M. (2018) Probing the Role of the Hinge Segment of Cytochrome P450 Oxidoreductase in the Interaction with Cytochrome P450. Int J Mol Sci, 19: pii: E3914. DOI: 10.3390/ijms19123914
- Esteves F, Campelo D, Urban P, Bozonnet S, Lautier T, Rueff J, Truan G, Kranendonk M. (2018) Human cytochrome P450 expression in bacteria: Whole-cell high-throughput activity assay for CYP1A2, 2A6 and 3A4. Biochem Pharmacol, 158:134-140. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.10.006
- Pandey AV, Henderson CJ, Ishii Y, Kranendonk M, Backes WL, Zanger UM (editors) (2018). Role of Protein-Protein Interactions in Metabolism: Genetics, Structure, Function. Front Res Topic ebook in: Front Pharmacology ISBN 978-2-88945-491-4
- Campelo D, Lautier T, Urban P, Esteves F, Bozonnet S, Truan G, Kranendonk M. (2017) The hinge segment of human NADPH-cytochrome P450 reductase in conformational switching: the critical role of ionic strength. Front Pharmacol 8:755. DOI: 10.3389/fphar.2017.00755
Colaborações
- Prof. Leonard Nelson, Centro de Biomedicina e Saúde Global, Faculdade de Ciências Aplicadas, Universidade Napier de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido
- Prof. Javier Cubero, Faculdade de Medicina, Universidade Complutense de Madrid, Madrid, Espanha
- Prof. Joana Miranda, Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
- Dr. Gilles Truan, Instituto de Biotecnologia de Toulouse, Universidade de Toulouse, Toulouse, França
- Dr. Amit Pandey, Faculdade de Medicina, Universidade de Berna, Berna, Suíça