Novo estudo publicado na Traffic pelo grupo Tráfego Neuronal no Envelhecimento da NOVA Medical School, esclarece alguns dos mecanismos envolvidos na perda de sinapses em neurónios envelhecidos.
Cláudia Almeida, César Cunha and Tatiana Burrinha
Num recente artigo de investigação publicado na prestigiada revista científica Traffic, o grupo de Cláudia Almeida da NOVA Medical School, Laboratório de Tráfego Neuronal no Envelhecimento, fez uma descoberta significativa ao compreender os mecanismos por trás da perda de sinapses em neurónios envelhecidos. A investigação revela uma ligação previamente desconhecida entre o envelhecimento neuronal, a disfunção dos endolisossomas e a acidificação desses compartimentos celulares pela “reciclagem” de compostos celulares. Os autores do estudo, incluindo a primeira autora Tatiana Burrinha e também César Cunha, acreditam que estas descobertas podem abrir caminho para novas estratégias terapêuticas no combate a doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer.
O grupo de cientistas concentrou a sua investigação no sistema endolisossomal, que desempenha um papel crítico na gestão de resíduos e reciclagem dentro das células. Ao analisar neurónios envelhecidos, a equipa observou que organelos tardios do endocitose, marcados pela proteína LAMP1+, acumulavam-se perto das sinapses em neurónios envelhecidos e no cérebro envelhecido. Esta observação levou a uma exploração mais aprofundada das mudanças funcionais que ocorrem dentro desses endolisossomas durante o envelhecimento neuronal.
"A nossa investigação analisa os efeitos do envelhecimento neuronal nos endolisossomas, na capacidade de funcionar de forma otimizada e como isso pode afetar as sinapses", explicou Tatiana Burrinha. "Os nossos resultados revelam que, à medida que os neurónios envelhecem, a capacidade de degradação dos endolisossomas diminui devido à menor acidificação. Também descobrimos que os lisossomas envelhecidos torna-se mais acidificados e degradativos ao ativar a exportação de cálcio dos lisossomas, protegendo as sinapses". Para desvendar ainda mais as complexidades desse processo, os investigadores conduziram experiências para manipular os níveis de acidificação dos endolisossomas envelhecidos. Surpreendentemente, descobriram que o aumento da acidificação desses endolisossomas melhorou as sinapses, destacando-se a correlação direta entre a disfunção dos endolisossomas e a perda de sinapses dependente da idade.
A Investigadora Principal Cláudia Almeida enfatizou a importância destas descobertas: "à medida que envelhecemos, os nossos neurónios perdem a capacidade de funcionar corretamente, levando à perda de sinapses e tornando-nos mais vulneráveis à doença de Alzheimer. No entanto, o nosso estudo assinala que o foco terapêutico na disfunção dos endolisossomas pode ajudar a retardar ou prevenir o início de distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer".
Em relação a uma analogia para ajudar a explicar este trabalho, os cientistas delinearam um paralelelismo com a gestão de resíduos. "Na nossa sociedade, a gestão de resíduos urbanos, tal como a gestão de resíduos celulares dos neurónios, requer um sistema altamente complexo, incluindo um sistema eficiente de recolha e classificação para reciclar o máximo possível e otimizar os custos energéticos. No entanto, a gestão de resíduos requer o envolvimento ativo dos cidadãos na separação e reciclagem. O funcionamento adequado da gestão de resíduos melhora a saúde pública, reduzindo o risco de contaminação do solo e dos rios", afirmam os investigadores, "apesar do envolvimento ativo dos lisossomas (cidadãos) na tentativa de gerir os resíduos, assim como os cidadãos, os endolisossomas envelhecem, acumulam danos e não funcionam plenamente, levando ao acúmulo de 'resíduos' e prejudicando a saúde dos neurónios (perda de sinapses)".
Este estudo, em colaboração com Mafalda Silva do laboratório Mecanismos Moleculares da Doença e Michael Hall (iNOVA4Health) da NOVA Medical School, fornece novas perspectivas sobre os mecanismos complexos do envelhecimento neuronal e da perda de sinapses. Ao identificar o papel da disfunção e acidificação dos endolisossomas neste processo, os investigadores abriram caminho para futuras intervenções terapêuticas no combate a doenças neurodegenerativas. À medida que o entendimento do cérebro em envelhecimento continua a expandir, estas descobertas oferecem esperança para o desenvolvimento de tratamentos inovadores para preservar a função cognitiva e melhorar a qualidade de vida das populações mais idosas.
Ler artigo completo no site da revista Traffic:
Burrinha T, Cunha C, Hall MJ, Lopes-da-Silva M, Seabra MC, Guimas Almeida C. Deacidification of endolysosomes by neuronal aging drives synapse loss. Traffic. 2023 May 23. doi: 10.1111/tra.12889.
Organelos endocíticos tardios aumentados acumulam-se perto de sinapses em neurónios envelhecidos e no cérebro envelhecido. Funcionalmente, endolisossomas envelhecidos são menos ácidos e degradativos, apesar de acumularem catepsina D. O aumento da acidificação de lisossomas envelhecidos melhora as sinapses. Inversamente, a desacidificação de neurónios maduros recapitula a disfunção lisossómica e a idade -dependente de sinapses. Assim, identificamos a regulação negativa da atividade degradativa do endolisossoma via desacidificação como um mecanismo de envelhecimento neuronal que contribui para a perda de sinapses.
Cláudia Guimas Almeida
Principal Investigator
Tatiana Burrinha
PhD student
César Cunha
NBR master student
Mafalda Lopes da Silva
PhD/Post-doctoral Researcher
Miguel Seabra
Principal Investigator