Projeto LIMBo
Uma grande preocupação de nossa sociedade é atrasar de forma eficiente o aparecimento de doenças neurodegenerativas, cuja incidência está a aumentar progressivamente. O paradigma de que uma dieta rica em fenólicos é benéfica para a saúde do cérebro já é de conhecimento geral. No entanto, os mecanismos e funções cerebrais ainda precisam ser estudadas, particularmente porque a natureza daqueles que agem no cérebro permanece negligenciada. O projeto do LIMBo aborda essa lacuna identificando compostos que podem apoiar o desenvolvimento de estratégias eficazes para atrasar a neurodegeneração. Analisamos o potencial dos metabolitos fenólicos derivados da dieta na prevenção e no tratamento da neuroinflamação. Estamos focados nos metabolitos fenólicos de baixo peso molecular derivados da dieta (LMWPM - sigla inglesa) e estudamos a sua permeabilidade cerebral e efeitos nas vias de resposta estabelecidas e desconhecidas das células da microglia, isoladamente ou quando se comunicam com outras células cerebrais.
Os 3 objetivos principais do projeto são:
- Identificar LMWPM no cérebro e rastrear sua capacidade de atenuar a neuroinflamação mediada pela microglia
- Elucidar os mecanismos moleculares que medeiam os efeitos dos LMWPM nas células do cérebro durante a inflamação
- Obter uma perceção integrada dos efeitos dos metabolitos fenólicos derivados da dieta em modelos de ratinho de neuroinflamação e doença de Parkinson.
Listamos todos os LMWPM descritos e revemos os mecanismos moleculares subjacentes aos seus efeitos no cérebro e seu papel específico na neuroinflamação, identificando as lacunas. Também reunimos os dados disponíveis sobre a biodisponibilidade no cérebro destes LMWPM, incluindo as informações sobre a passagem da barreira hematoencefálica in silico, in vitro e in vivo. Com base nisto, atualizamos nossa biblioteca com todos os LMWPM descritos, adquiridos comercialmente ou por síntese.
Para obter uma visão abrangente dos efeitos neuroprotetores dos LMWPM em relação à neuroinflamação, estudamos as suas propriedades anti-neuroinflamatórias na proteção das células de microglia a um forte insulto inflamatório, monitorizando a liberação de citocinas pró-inflamatórias e fatores neurotóxicos. Foi estabelecida a cinética e a resposta à dose dos seus efeitos protetores usando condições quase fisiológicas de concentração e tempo de residência para cada metabolito.
A permeabilidade cerebral de todos os LMWPM foi avaliada in silico e para os 3 compostos com maior atividade, a sua permeabilidade cerebral foi confirmada in vivo. Os compostos foram injetados por via intravenosa em níveis fisiológicos e extratos cerebrais foram analisados para deteção dos LMWPM e seus metabolitos através de metabolómica não direcionada.
O nosso objetivo é usar LMWPM específicos para estudar novas vias metabólicas no cérebro e aumentar o nosso conhecimento sobre os mecanismos moleculares neuroativos dos novos metabolitos identificados. O LIMBo fornecerá informações científicas valiosas para a futura implementação de dietas para um cérebro saudável e a potencial utilização de metabolitos fenólicos como pró-farmacos.
ERC-2018-Starting grant (N° 804229) PI- Cláudia N Santos